Queer as Folk met en scène la vie de plusieurs amis gays et lesbiennes dans la ville de Pittsburgh, aux États-Unis. Brian, Michael, Ted et Emmett sont amis. Ils ont la trentaine. Ils fréquentent Liberty Avenue, quartier gay de Pittsburgh. Debbie, la mère de Michael qui, on peut le dire, est connue pour sa grande gueule, travaille dans un snack dans le quartier et cet endroit sert souvent de lieu de rendez-vous aux quatre amis. Il y a également Lindsay, la meilleure amie de Brian, qu'il a rencontré a l'université. Elle est lesbienne et maman, et elle vit une relation avec Mélanie. Toutes deux élèvent le petit Gus, dont le père biologique n'est autre que Brian. Justin arrive dans le petit groupe lors du premier épisode. Il n'a que 17 ans et veut rapidement passer à l'acte. C'est avec Brian qu'il aura sa première relation, et c'est de Brian qu'il tombera amoureux. Au fur et à mesure des saisons la relation de Justin et Brian deviendra un peu une version gay de Roméo et Juliette... Quant à Michael, le meilleur ami de Brian, il sortira pour commencer avec un médecin nommé David avant d'avoir une relation avec Ben, un professeur gay et séropositif. Ted, quant à lui, sortira un court moment avec Emmett...
Vera